Tom Holland er tilbage i rollen som Peter Parker, aka Spider-Man. No Way Home er er forsættelsen efter Spider-Man: Homecoming og Spider-Man: Far From Home. 

Da Spider-Mans identitet nu er afsløret, beder Peter Doktor Strange om hjælp. Men tingene går ikke som planlagt, en trylleformular går galt for Dr. Strange, og han åbner utilsigtet op for en passage der giver fjender fra andre verdener mulighed for at hoppe over i Peter Parkers. Nu står Spider-Man ikke for bare èn, men flere skurke, der alle har mulighed og ønske om at gøre det af med Spider-Man og ødelægge verdenen som vi kender den...