I en langt fjern fremtid blev der opdaget et psionisk hormon i den menneskelige hjerne, der gav mennesker ekstra sensoriske kræfter og ændrede verden. 

Ligesom menneskeheden gik ind i denne nye æra, begyndte forstyrrede mutanter kendt som, Others, at komme ned fra himlen med en tørst efter menneskelige hjerner. Meget modstandsdygtig over for konventionelle angrebsmetoder, der var behov for ekstreme foranstaltninger for at bekæmpe den overvældende trussel og bevare menneskeheden. 

Dem med akutte ekstra-sensoriske evner, kendt som psionics, var det deres chance for at bekæmpe angreb ovenfra. Den dag i dag er psionikere blevet spejdet for deres talenter og rekrutteret til den anden undertrykkelsesstyrke (OSF), menneskehedens sidste forsvarslinje. 

Påtage dig rollen som Yuito Sumeragi, en ny ansat til OSF, der sigter mod at blive en elite psioniker som den, der reddede ham som barn. Bevæbnet med et talent inden for psyko-kinesis, udforsk byen New Himuka og afdæk mysterierne i en hjernepunk-fremtid fanget mellem teknologi og psykiske evner i SCARLET NEXUS.