Robert Downey Jr. spiller manden der kunne tale med dyr: Dolittle. Efter tabet af sin kone isolerer han sig på sin herregård, men tvinges ud på et episk eventyr, da dronningen bliver alvorligt syg. På sin jagt efter en kur får Dolittle hjælp fra sine dyrevenner - Chee-Chee, den nervøse, selvbevidste gorilla; Dab-Dab, den energiske and med kyllingehjerne, den kyniske, neurotiske struds Plimpton i dou med den kølige isbjørn Yoshi og den enerådige papegøje Polynesia.