Opdag oprindelsen af denne hidtil usete biohazard, og vær vidne til dens ende. Kæmp dig vej til friheden fra randen af fortvivlelse. 

En række af mærkelige forsvindinger har hærget den amerikanske midtvest i en by kaldet Racoon City. En specialgruppe af politistyrken kendt som S.T.A.R.S. har undersøgt sagen og har bestemt at lægemiddelfirmaet Umbrella og deres biologiske våben, T-virussen, står bag disse hændelser — på trods af at de selv har mistet adskillige medvirkende i denne proces. Jill Valentine og de andre overlevende S.T.A.R.S. prøver at komme frem med denne sandhed, men finder ud af at politistyrken selv er under Umbrellas kontrol, og deres rapporter forkastes øjeblikkeligt.

Men snart begynder rapporter om en uhyggelig "kannibalvirus" at komme frem, og onde hunde begynder at strejfe på gaderne. Med denne pest, der hærger og spreder sig gennem byen til Jills eget dørtrin, er hun bestemt på at overleve.

 Jill er dog helt uvidende om at en meget magtfuld forfølger allerede er sendt ud for at eliminere hende.