Næsten 40 årtier efter at han gik i kamp for første gang vender Sylvester Stallone tilbage som en af vores tids største actionhelte, John Rambo. Rambo må nu stå ansigt til ansigt med sin fortid og afdakke sine kampfærdigheder for at få hævn på sin sidste mission. Som en dødbringende hævnrejse markerer Rambo: Last Blood det sidste kapitel i denne legendariske serie.