Tre år efter begivenhederne i UNCHARTED 3 har Nathan Drake tilsyneladende lagt skattejæger karrieren bag sig. Men det varer ikke længe, før skæbnen atter banker på: Nathans storebror, Sam, dukker pludselig op, efter mange år hvor Nathan har troet han var gået bort efter en skudepisode. Sam beder om Nathans hjælp, for hans liv er i fare. Det er et eventyr, som Nathan ikke får lov at sige nej til.

Sam og Drake drager afsted for at finde Libertalia, en piratutopi, der ligger gemt dybt i Madagascars skove, hvor de er på jagt efter Captain Henrys fortabte skat. UNCHARTED 4: A Thief’s End tager spillerne på en verdensomspændende rejse, gennem jungletempler, fjerne byer og sneklædte bjerge i brødrenes søgen efter Averys gemte formude.