'Wolfenstein 2: The New Colossus' udspiller sig i 1961. Spillere vil rejse fra Roswell, New Mexico til det fare-fyldte New Orleans, og videre til det atombombede New York. 

Udstyret med et arsenal af super seje og brutale våben drager spillere ud på et actionfyldt eventyr, i rollen som en førstepersons shooter. 

Spillets centrale hovedperson,  William J. Blazkowicz, er ved at komme sig efter de mange skader han pådrog sig i kampen mod Deathshead, men er snart på benene igen, og klar til kamp.

Giv Nazi-soldaterne kamp til stregen, udvikl dine talenter, og frigør nye evner til at kæmpe dig gennem legioner af avancerede nazistiske soldater, cyborgs og über-soldater i denne anerkendte og længeventede action-perle!