Du spiller Adam Jensen, en ex-SWAT specialist, som er blevet håndplukket til at føre tilsyn med de behov, som en af USA's mest eksperimenterende bioteknologiske virksomheder har. Dit job er at beskytte forretningshemmeligheder, men da en black ops gruppe bryder ind og dræber de forskere, som du blev hyret til at beskytte, så ændrer alt sig i forhold til, hvad du troede, du vidste om dit job.


Hårdt såret under angrebet, har du intet andet valg end at blive mekanisk forstærket og du er hurtigt igang med at jagte spor over hele verden samtidig med, at du aldrig ved, hvem du kan stole på. På et tidspunkt, hvor de videnskabelige fremskridt er ved at forvandle atleter, soldater og spioner til super forbedrede væsener, er der nogen, der arbejder meget hårdt for at sikre, at menneskehedens evolution følger en bestemt sti.


Du er nødt til at opdage, hvor den sti ligger. For når alt er sagt og gjort, så vil de beslutninger og valg du tager være de eneste ting, der kan ændre udkommet i sidste ende.